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domingo, 14 de outubro de 2012

APARTESP ORGANIZA E CONVIDA GEDR PARA PARTICIPAR DO DIA DE NOSSA SENHORA EM SAO PAULO 25000 PESSOAS



MUITO OBRIGADO A APARTESP PELA ORGANIZAÇÃO MAIS UM ANO 

REUNIÃO AMPAPEB 20 DE OUTUBRO BH


Belo Horizonte, 09 de outubro de 2012                                   

                       Prezado (a) Amigo (a), 

              Você está convidado (a) para a reunião que será realizada dia 20/10/2012, sábado, às 15h, na Rua Paulo Afonso, 630     Bairro Santo Antônio, na Sala São Geraldo, na Igreja Menino Jesus.
              Nessa reunião vamos informar  a continuidade de nossos projetos e comunicar o que se passa na associação.  Peço que cheguem no horário, pois temos que terminar a reunião até às 17:00 hrs.             
               Por Favor, confirmem comigo cinco (5) dias antes, pelo          telefone ou e-mail,  a presença de vocês na reunião.
                                                       Um abraço,

                                                         

                                                       Cláudia Portela
                                                Presidente da AMPAPEB     

Síndrome de Peutz-Jeghers, PJS

Síndrome de Peutz-Jeghers, PJS

Títulos alternativos; símbolos
Polipose, hamartomatosa INTESTINAIS 
SÍNDROME pólipos-E-SPOTS

Gene Relacionamentos fenótipo
LocalizaçãoFenótipoFenótipo 
Número MIM
Gene / LocusGene / Locus 
Número MIM
19p13.3Síndrome de Peutz-Jeghers175200STK11602216


TEXTO
Um sinal de número (#) é usado com esta entrada por causa da evidência de que o transtorno é devido a mutações no serina / treonina quinase do gene STK11 ( 602.216 ).

Descrição
Síndrome de Peutz-Jeghers é uma doença autossômica dominante caracterizada por máculas melanocíticas dos lábios, mucosa bucal, e dígitos; múltiplos pólipos hamartomatosas gastrointestinais, e um aumento do risco de várias neoplasias.

Características Clínicas
Na síndroma chamada para Peutz (1921) e Jeghers ( Jeghers et al., 1949 ), os pólipos podem ocorrer em qualquer parte do tracto gastrointestinal, mas pólipos jejunais são uma característica consistente. Intussuscepção e sangramento são os habituais sintomas. Manchas de melanina dos lábios, mucosa bucal, e dígitos representam a segunda parte da síndrome. Degeneração maligna dos pólipos do intestino delgado é raro. Metástases de um pólipo maligno em Peutz-Jeghers foi relatada por Williams e Knudsen (1965) . Dodds et al. (1972) encontraram 15 casos de carcinoma gastrointestinal em Peutz-Jeghers, em dois pontos: 5, 4, duodeno, estômago em 4, 1 em íleo, e 1 em ambos jejuno e do estômago. Na família relatada por Farmer et al. (1963) , o pai tinha apenas pólipos, o filho, aparentemente, apenas pigmentação, ea filha dois pólipos e pigmentação. Kieselstein et al. (1969) , que encontrou a doença renal policística na mesma família, também observou uma dissociação de sinais. Brigg et al. (1976) observaram um caso de síndrome de Peutz-Jeghers presumida sem manchas ou história familiar positiva. Pólipos hamartomatosas foram limitados ao jejuno e causou a hemorragia. Griffith e Bisset (1980)relataram três casos. Em dois deles, a história familiar era negativa; no terceiro, o pai e um tio paterno tinha manchas de melanina dos lábios, mas sem história de doença intestinal.Sommerhaug e Mason (1970) , acrescentou o ureter para os sites de pólipos descritos a síndrome de Peutz-Jeghers. Descritos anteriormente locais extra-intestinais incluem esôfago, bexiga, pelve renal, brônquios e nariz. Burdick e Prior (1982) relataram adenocarcinoma irressecável do jejuno provenientes de um pólipo de Peutz-Jeghers e acompanhado por metástases em linfonodos mesentéricos. Dois carcinoma de mama desenvolvida do que um surgiu em um fibroadenoma.Três tiveram tumores de ovário benignos, uma tinha um tumor benigno de mama e uma tinha um nódulo tireoidiano benigno colóide. Um dos casos (caso 7) relatado por Jeghers et al. (1949)morreu de câncer no pâncreas. Bowlby (1986) relataram câncer de pâncreas em um adolescente com PJS. mulheres afetadas são propensas a desenvolver tumores de ovário, especialmente tumor de células da granulosa ( Christian et al., 1964 ). Wilson et al. (1986) descreveu ginecomastia e multifocais e bilaterais tumores testiculares em um menino de 6 anos de idade, com PJS. Os tumores testiculares parecem ser de origem nas células de Sertoli ea maioria está calcificado. Dois casos anteriormente relatados foram encontrados. Coen et al. (1991) relataram o caso de um menino de 4 anos de idade, com síndrome de Peutz-Jeghers e bilaterais tumores testiculares cordões sexuais, resultando em ginecomastia. Estudos levaram à conclusão de que o aumento da actividade da aromatase ( 107,910 ) nos tumores gonadais foi responsável pelo excesso de estrogénio e ginecomastia. Três outros relatados pacientes do sexo masculino com síndrome de Peutz-Jeghers e tumores gonadais apresentaram com ginecomastia entre o nascimento e os 6 anos de idade. Eles apontaram que multifocais cordões sexuais, foram encontrados tumores nos testículos visivelmente normais. A ocorrência de tumores ovarianos excede de longe a de tumores testiculares nesta desordem. A produção de estrogénio por tumores ovarianos é indicado pela aparição da precocidade isosexual em raparigas com PJS (Solh et ai., 1983 ). Young et al. (1995) relataram dois meninos, com idades entre 3,5 e 5,5 anos, que foram avaliados para ginecomastia e encontrado para ter multicêntricos Sertoli tumores testiculares de células responsáveis ​​por sua feminização. Ambos tiveram um rápido crescimento e idade óssea avançada, e os níveis séricos de estradiol foram marcadamente elevada. Bergada et al. (2000) descreveram um menino de 7 anos de idade, com síndrome de Peutz-Jeghers, ginecomastia, e proliferação de células neoplásicas bilateral Sertoli em que o único perfil hormonal anormal foi aumentada a concentração de inibina-beta (ver 147290 ), o que era biologicamente activa, e . pró-alfa C da insulina, que era biologicamente inativo Em um paciente com psoríase e tanto de Peutz-Jeghers (pólipos seno), Banse-Kupin e Douglass (1986)descreveu um fenômeno peculiar: o desenvolvimento de características máculas pigmentadas pré-existentes dentro psoriática placas em locais altamente incomuns para PJS, por exemplo, no cotovelo, na nuca e couro cabeludo occipital, nádegas e pernas. Sommerhaug e Mason (1970)sugerem que pacientes com PJS desenvolver pólipos em áreas de trauma freqüente. Banse-Kupin e Douglass (1986) propôs que máculas pigmentadas também poderá ser localizado em áreas de trauma freqüente ou áreas de inflamação. A inflamação pode induzir bloqueio da transferência de pigmento a partir de melanócitos de queratinócito, resultando em uma mácula.Como o desaparecimento da inflamação ou trauma, por isso pode o bloqueio e que a lesão pode desaparecer. Histologicamente, as lesões das mucosas orais assemelhar lentigo simples, mas as lesões acrais são distintos ( Yamada et al., 1981 ). Há um aumento do número de melanócitos com dendrites longos cheios melanossomas, mas poucos melanossomas nos queratinócitos, sugerindo um bloco de pigmento. Giardiello et al. (1987) investigaram a ocorrência de câncer em 31 pacientes com PJS seguidas desde 1973 a 1985. Carcinoma gastrointestinal desenvolvidas em 4 carcinomas, nongastrointestinal em 10, e mieloma múltiplo em 1. Pólipos adenomatosos do cólon e do estômago ocorreu em 3 pacientes. Houve quatro casos de câncer de pâncreas.Foley et al. (1988) forneceu uma de 49 anos de acompanhamento da "família Harrisburg, 'três membros afetados do que foram relatadas por Jeghers et al. (1949) . A família também foi estudado anteriormente por Bartholomew et al. (1962) . No total, os 12 membros afectados foram identificadas, tornando este o maior PJS afins relatadas. Um membro da família tinha desenvolvido um carcinoma duodenal e um hamartoma com alterações adenomatosos. Outro membro desenvolveu síndrome do intestino curto. No acompanhamento de 72 pacientes com PJS no Registro de São Marcos polipose, . Spigelman et al (1989) descobriram que os tumores malignos tinham desenvolvido em 16 (22%), dos quais todos menos um tinha morrido. Foram 9 gastrointestinal e 7 nongastrointestinal tumores. A chance de morrer de câncer, aos 57 anos foi de 48%. Westerman e Wilson (1999) revisaram a literatura sobre PJS, com ênfase especial sobre os riscos para portadores do gene PJS. Os riscos impostos por pólipos incluído emergências cirúrgicas como intussuscepção intestinal e sangramento crônico ou agudo dos pólipos. Muitos relatos, no entanto, sugerem uma associação da SPJ com neoplasias tanto gastrointestinais e nongastrointestinal, muitas vezes em uma idade jovem. A frequente ocorrência de tumores raros do ovário, colo do útero, testículo e indicou uma susceptibilidade geral para o desenvolvimento de doenças malignas. O gene PJS se portanto mais para actuar como um gene supressor de tumor. Os autores sugeriram que um protocolo de vigilância devem ser desenvolvidas para a prevenção de câncer em PJS. idade precoce de início Raramente foi observado por Fernández Seara et al. (1995) em uma menina de 15 dias de idade, que foi encontrado com polipose gastrointestinal generalizada que se manifesta por distensão abdominal, hematêmese, diarréia sanguinolenta, e edema. Aos 15 dias de idade, intussuscepção ileocecal causando obstrução intestinal foi diagnosticada radiologicamente e reduziu por enema hidrostático; ressecção cirúrgica ileocecal foi exigido, no entanto. Prolapso rectal devido a uma grande pólipo ocorreu com um mês de idade. Esophagogastroscopy mostrou pólipos no estômago; uma no antro parcialmente obstruída do lúmen. Não hiperpigmentação dos lábios ou mucosa oral foi observado em qualquer momento e nenhum estava presente em seus parentes. A aparência histológica dos pólipos removidos durante a vida e na autópsia era consistente com Peutz-Jeghers. Gruber et al. (1998) observou que a aparência histopatológica de hamartomas em PJS é distinta da de outros tipos de pólipos gastrointestinais e provavelmente reflecte uma sequência patogenético diferente para o seu desenvolvimento. PJS hamartomas mostrar uma alongada, epitélio frond-como com dilatação cística das glândulas que cobrem uma rede arborizing de feixes musculares lisas. Células caliciformes Hypermucinous são muitas vezes proeminentes.Além disso, por epitélio pseudoinvasion histopatologicamente benigno é comum em hamartomas PJS. Estas características distinguem-se facilmente a partir da atipia citológica e falta de diferenciação observado em adenomas típicas, e não é de surpreender que os tumores PJS parecem partilhar alguns dos primeiros acontecimentos genéticos observados na transição de adenomas para epitélio normal displásicas. Pólipos hamartomatosas resultantes na síndrome da polipose juvenil ( 174,900 ) através de originar ainda um outro mecanismo, como uma consequência de mutações da linha germinativa no gene SMAD4/DPC4 ( 600,993 ). Os hamartomas de polipose juvenil são histologicamente distintos dos PJS, e o risco de malignidade também difere nestas duas síndromes. Alguns pacientes com PJS podem ser perturbados pelo aparecimento de sardas. Kato et al. (1998) descreveu a terapia laser de rubi de lentigines labial em duas crianças com este transtorno. Eles afirmam que a resposta ao tratamento foi excelente, sem sequelas ou recorrência das lesões. Boardman et ai. (2000) apontou que o diagnóstico de PJS, mesmo em um indivíduo de uma PJS conhecidos afins, pode ser difícil. Pigmentação oral tende a desaparecer e ser esquecido com o tempo, e pólipos muitas vezes pode ser assintomática.Além disso, outras síndromes podem mimetizar a pigmentação da SPJ, ocorrendo em indivíduos com uma doença maligna oculta ( Babin et al, 1978. ; Eng et al, 1991. ; Gass e Glatzer, 1991 ), ou em indivíduos com Laugier-Hunziker síndrome, uma condição caracterizado por hiperpigmentação oral sem polipose ( . Veraldi et al, 1991 ). pólipos hamartomatosas Familial do intestino delgado que se assemelham às da SPJ foram reconhecidas como um recurso de Bannayan-Zonana síndrome (BZS; 153480 ) por DiLiberti et al. (1983) e outros. Esta desordem e doença de Cowden ( 158,350 ) são causadas por mutações no gene PTEN1. Manchas pigmentadas ocorrem também em BZS mas caracteristicamente sobre a glande do pénis em machos e não sobre os lábios. Em ligação com a possibilidade de que as manchas de melanina dos lábios representar uma neoplasia benigna, as observações de Jeghers et al. (1949) podem ser significativos: clinicamente, alguns dos pontos pode ser visto como tendo uma aparência um tanto stippled sob ampliação, que, pensava-se, poderia ser explicada por um padrão curioso histológica observados na biopsia. A pigmentação ocorreu principalmente em faixas verticais interrompidas por áreas sem pigmento. A mudança sugerida a possibilidade de clonalidade.

Estudando duas famílias extensas, Bali et al. (1995) encontraram evidência positiva para a ligação com marcadores microssatélites vários no cromossomo 1. Seldin (1997) relataram que a adição de mais membros da família nas duas maiores famílias diminuiu os lod scores substancialmente assim como a adição de mais marcadores na região. De fato, no estudo original, o máximo de 2 pontos lod foi inferior a 2,0. Multiponto análise de ligação rendeu um lod score máximo de 4,00 em D1S220. Este está localizado na região distal de 1p, em que o homólogo humano do modificador putativo de várias neoplasias intestinais ( 172411 ) tinha sido previamente mapeados. Num doente com síndrome de Peutz-Jeghers, Markie et al. (1996)demonstraram uma inversão pericêntrica no cromossoma 6. Usando hibridização fluorescente in situ com clones YAC seleccionadas para conter os marcadores genéticos de cromossoma 6 e com uma sonda para a matriz alphoid centromérico, eles localizado um ponto de interrupção de inversão dentro da matriz de repetição alphoid, em um intervalo de 1 cM entre D6S257 e D6S402, eo outro em um intervalo de 4 cM entre D6S403 e D6S311. Para localizar o locus de susceptibilidade para Peutz-Jeghers, Hemminki et ai. (1997) usou hibridação genómica comparativa (CGH) e análise de ligação específica, combinada com a perda de heterozigotia (LOH) do estudo. Eles demonstraram um locus de alta penetrância em 19p distais, com uma pontuação de 7,00 lod multiponto no marcador D19S886 sem evidência de heterogeneidade genética. O estudo demonstrou a potência de CGH combinada com a análise LOH na identificação de putativos loci supressores de tumores. Na hibridação genómica comparativa, uma hibridação única permite que as alterações no número de cópias de ADN do genoma inteiro de um tumor a ser avaliada em comparação com o ADN de tecido normal ( Kallioniemi et al., 1992 ). As conclusões do Hemminki et al. (1997) sugeriram que a maioria ou todas as famílias estudadas, os PJS foi causado por um defeito num único locus de 19p. Que a síndrome de Peutz-Jeghers é geneticamente homogénea necessário, no entanto, a confirmação por análise de ligação genética em famílias adicionais. Amos et al. (1997) confirmaram o mapeamento da SPJ à região telomérica de 19p. Nos cinco famílias analisadas, não houve recombinantes com o marcador D19S886. O multiponto lod score em D19S886 foi 7,52, e eles não encontraram nenhuma evidência de heterogeneidade genética ou de penetrância reduzida. Mehenni et al.(1997) realizaram uma análise de ligação do genoma, usando polimorfismos de DNA em 6 famílias (2 da Espanha, dois da Índia, 1 de os EUA, e um de Portugal), incluindo 39 indivíduos afetados e seis indivíduos de estatuto desconhecido. Marcador D19S886 produziram um escore LOD máximo de 4,74 por uma fracção de recombinação de 0,45; multiponto análise de ligação resultou numa pontuação LOD de 7,51 para o intervalo entre D19S886 e 19pter. No entanto, os marcadores na 19q13.4 também mostraram evidência significativa de ligação. Por exemplo, D19S880 resultou em lod score máximo de 3,8 a teta = 0,13. A maior parte dessa ligação positiva foi contribuído por uma única família. Assim, os resultados confirmaram o mapeamento do locus PJS comum em 19p13.3, mas também sugeriram a existência, numa minoria de famílias, de um locus PJS potencial em 19q13.4. Buchet-Poyau et al. (2002) excluídos vários genes candidatos como um locus PJS segundo na região 19q13.3-q13.4.






Genética Molecular
Dentro de uma distância de 190 kb proximal ao D19S886, o marcador com a maior pontuação LOD no estudo de Hemminki et ai. (1997) , Jenne et al. (1998) identificaram e caracterizaram um novo gene humano que codifica a serina / treonina-quinase STK11. Em uma família PJS 3-geração, eles encontraram um alelo STK11 com uma deleção dos exons 4 e 5 e uma inversão dos exons 6 e 7 ( 602.216,0001 ) segregando com a doença. Análise da seqüência do STK11 éxons em quatro pacientes não relacionados PJS identificados três mutações nonsense ( 602.216,0002 ,602216,0003 , 602216,0004 ) e um receptor de mutação sítio de splicing ( 602.216,0005 ). Todas as cinco mutações da linha germinativa foram previstos para interromper a função do domínio de quinase. Jenne et al. (1998) concluíram que as mutações da linha germinativa no STK11, provavelmente em conjunto com adquiriram defeitos genéticos do segundo alelo em células somáticas, fez com que as manifestações da SPJ. independentemente e simultaneamente,Hemminki et ai. (1998) , o grupo que identificado a ligação da SPJ no cromossoma 19, demonstrou mutações na serina / treonina-quinase do gene em 11 dos 12 pacientes não relacionados com PJS. Jenne (1998) especularam que contexto celular entre os melanócitos e queratinócitos são regulados por STK11 atividade. Ele apontou para a distribuição nos tecidos de largura de STK11 e sugeriram que os efeitos nos melanócitos pode ser observado preferencialmente em locais de tensão mecânica e física. Gruber et al. (1998) estudaram seis famílias com PJS do Registo Johns Hopkins polipose para identificar a base molecular da SPJ e caracterizar a patogénese de hamartomas gastrointestinais e adenocarcinomas nestes pacientes.Análise de ligação na família estudada por McKusick, que contribuíram para a publicação deJeghers et al. (1949) , e em cinco outras famílias confirmaram a ligação a 19p13.3. Mutações germinativas em STK11 foram identificados em todas as seis famílias por seqüenciamento de DNA genômico. Análise de hamartomas e adenocarcinomas de pacientes com PJS identificados LOH de marcadores 19P perto STK11 em 70% dos tumores. Análise de haplótipos indicou que o alelo retido realizada uma mutação da linha germinativa ( 602216,0012 ), confirmando que STK11 é um gene supressor de tumor. LOH de 17p e 18q foram identificados em um adenocarcinoma, mas não em hamartomas, o que implica que a perda alélica destas duas regiões corresponde ao atraso eventos moleculares na patogénese do cancro em PJS. Os adenocarcinomas mostrando 17p LOH também demonstrou p53 alterada por imuno-histoquímica. Nenhum dos 18 tumores PJS mostrou instabilidade microssatélite, LOH em ​​5q próximo APC ( 611,731 ), ou mutações nos codões 12 e 13 do KRAS2 ( 190070 protooncogene).Estes dados forneceu evidências de que STK11 é um gene supressor de tumor, que atua como um gatekeeper cedo regulação do desenvolvimento de hamartomas em PJS, e sugeriu que podem ser precursores de hamartomas patogenéticos de adenocarcinoma. Eventos de mutação somática adicionais estão subjacentes a progressão de hamartomas para adenocarcinomas, e algumas destas mutações somáticas são comuns para as etapas ulteriores da progressão do tumor, visto na maioria dos carcinomas colorrectais. Miyaki et al. (2000) sugerem que os resultados apresentados pólipos hamartomatosas gastrointestinais em doentes PJS desenvolver através de inactivação do gene STK11 por mutação da linha germinativa mais mutação somática ou LOH do alelo STK11 inalterados, e que as mutações adicionais do gene da beta-catenina (CTNNB1; 116806 ) e o gene p53 (TP53; 191170 ) converter pólipos adenomatosos hamartomatosas em lesões e carcinomatosa. Westerman et al. (1999) encontraram novas STK11 mutações em 12 dos 19 famílias predominantemente holandeses com PJS. Nenhuma mutação foi encontrada nos restantes sete famílias. Nenhuma das mutações ocorreram em mais do que uma família, e uma série foram demonstradas ter surgido de novo. A probabilidade de heterogeneidade de locus foi levantada. Jiang et al. (1999) conduziu uma investigação detalhada das alterações germinativas STK11 pelo teste de proteína truncamento e análise da seqüência genômica de DNA em 10 famílias não relacionadas PJS. A novel truncando deleção em um único paciente e vários polimorfismos conhecidos foram identificados. Os resultados sugerem que as mutações STK11 conta por apenas alguns casos de PJS. Boardman et al. (2000) procurou por mutações no gene STK11 em 5 famílias com mais de dois membros da família afetados por PJS, 5 probandos PJS com apenas um outro membro da família afetado, e 23 indivíduos com PJS esporádicos. Conformação sensível de electroforese em gel foi utilizado para o ecrã inicial, seguido de análise da sequência directa para a caracterização. Long-range PCR foi utilizada para a detecção de maiores inserções ou deleções genéticas. Alterações genéticas no gene foram encontrados em dois probandos que tinham uma história familiar da SPJ. As mutações foram detectadas no gene em apenas 4 dos 23 pacientes com PJS esporádicos. Os autores interpretaram estes dados como sugerindo a presença de heterogeneidade genética significativa no PJS eo envolvimento de outros loci dessa síndrome. Eles apontaram para o relatório doMehenni et al. (1997) de um segundo locus de susceptibilidade possível em 19q em duas famílias PJS indianos e para que, ao Olschwang et al. (1998) , em que há evidência de ligação foi encontrada em três de 20 famílias PJS. Olschwang et al. (2001) estudaram 34 famílias com PJS.As mutações no gene STK11 foram identificadas em 24 famílias. Nos 10 famílias, em que as mutações não foram identificados, verificou-se um aumento significativo do risco de adenocarcinoma biliar proximal. Westerman et al. (1999) traçou a família holandesa relatado por Peutz (1921) e determinou que os membros afetados carregava uma mutação germinativa não identificado anteriormente no gene STK11 ( 602.216,0014 ). O pedigree, publicado porWesterman et al. (1999) , mostrou os indivíduos afetados em quatro gerações e, por inferência, em uma geração anterior quinto. No total, 22 pessoas (nove fêmeas e 13 machos) foram afetados e 31 não foram afetados. Polipose nasal estava presente em dois membros de uma geração, e em 4 membros da outra. Dor abdominal com cólicas ocorreu em todos os 22 membros afetados, íleo paralítico em 16, anemia crônica em 9, e perda de sangue aguda ou crônica em 14. Prolapso retal devido a pólipos ocorreu em 7. Em quatro pacientes, a polipose nasal foi grave, obstruindo a cavidade nasal e seios, exigindo uma cirurgia repetida. Em uma mulher que tinha tido extremamente grave polipose nasal desde a infância, o carcinoma de células escamosas da cavidade nasal desenvolvido. Ela morreu de um tumor 4 anos depois. Três dos cinco casos de cancro gastrointestinal foram no cólon, uma era no estômago, e 1 era de origem primário desconhecido. O cancro da mama ocorreu em um paciente do sexo feminino com a idade de 47 anos. Câncer de mama na pré-menopausa foi diagnosticada em um sib com a idade de 44, não se sabia se o paciente foi afetado por PJS. Sem outros cancros do tracto reprodutivo foram encontrados nesta família. Keller et al. (2002) relataram evidência genética molecular de uma associação entre polipose nasal e PJS. Eles estudaram 12 pólipos nasais de pacientes com 4 PJS que vieram de três famílias com mutações germinativas conhecidas em STK11, e 28 esporádicos pólipos nasais de 28 indivíduos sem evidência de PJS, síndrome de Kartagener ( 244.400 ), fibrose cística (FC; 219.700 ), ou sensibilidade à aspirina. Em dois pacientes não relacionados com PJS, 4, de 8 de pólipos nasais mostraram perda de heterozigosidade em 19p13.3. Em contraste, a perda de heterozigotia não foi encontrado em 23 esporádicos pólipos nasais. Análise de haplótipos mostraram que a perda de heterozigotia composta supressão do alelo de tipo selvagem. Perda de heterozigose em 19p13.3 em pólipos nasais de pacientes afetados correspondeu com relatos de perda de heterozigose em pólipos hamartomatosas gastrointestinais ( Entius et al., 2001 ). Em sua publicação original, Peutz (1921) sugeriram que os pólipos nasais representar uma manifestação extra-intestinal da SPJ. Le Meur et al. (2004)relataram uma família com características típicas da SPJ, incluindo manchas de melanina da mucosa oral, pólipos hamartomatosas gastrointestinais e câncer de mama e de cólon. Os autores notaram que o probando tinha neurofibromatose tipo I ( 162200 ) de origem paterna, bem como PJS de origem materna. Usando quantitativa PCR multiplex de fragmentos curtos fluorescentes da região 19p13, identificaram uma deleção de aproximadamente 250 kb heterozigótica que completamente removido do locus STK11. Le Meur et ai. (2004) indicou que este foi o primeiro relato de uma deleção completa da linha germinativa de STK11, e sugeriu que a presença de tais grandes deleções genómicas devem ser considerados em famílias PJS sem mutações pontuais detectáveis ​​de STK11. Amos et al. (2004) 42 probandos pesquisados ​​independentes para as mutações no gene STK11 e detectadas mutações em 22 dos 32 (69%) probandos com PJS e 0 de 10 probandos referidos descartar PJS. Em um total de 51 participantes com PJS, os autores encontraram pólipos gástricos ser muito comum, com uma idade média de início de 16 anos.Indivíduos com mutações missense teve um tempo significativamente mais tarde para o início da primeira polipectomia (p = 0,04) e de outros sintomas em comparação com os participantes, quer com mutações truncando ou nenhuma mutação detectável. Amos et al. (2004) concluíram que STK11 análise de mutação deve ser restrito a pessoas que atendam aos critérios PJS ou seus parentes próximos, e sugeriu que a caracterização de mutação poderia ser de valor na gestão da doença. Eles também observaram que a ocorrência comum de pólipos gástricos pode facilitar estudos quimiopreventivos para esta doença. Em um paciente de 20 anos de idade com PJS e pólipos hamartomatosas gastrointestinais, Hernan et al. (2004) identificaram uma linha germinativa de novo heterozigótica tyr246-to-ter mutação do gene STK11 ( 602216,0023 ).Comparação dos perfis de curva de fusão obtidas a partir de DNA a partir de linfócitos do paciente e pólipos hamartomatosas não foram diferentes, indicativas de uma mutação heterozigótica, em vez de perda de heterozigotia nos pólipos. Hernan et al. (2004) sugeriram que a inactivação bialélico de STK11, não é necessariamente requerida para a formação de hamartoma em pacientes PJS. Num paciente com SPJ e um cancro gástrico primário ( 137,215 ),Shinmura et al. (2005) identificaram heterozigosidade para uma mutação de deleção do gene STK11 ( 602216,0022 ), resultando numa proteína truncada. Não inactivação do alelo de tipo selvagem por mutação somática, deleção cromossómica ou hipermetilação no local 5-prime CpG de STK11 foi detectada no carcinoma gástrico. A irmã do paciente também teve PJS e morreu de carcinoma gástrico em seus vinte anos. Shinmura et al. (2005) afirmou que este foi o primeiro relatório de uma mutação germinativa STK11 em um paciente PJS com carcinoma gástrico.Heterogeneidade genética Alhopuro et al. (2008) identificaram uma mutação da linha germinativa no gene heterozigótico MYH11 ( 160745 ) em 1 dos 33 pacientes PJS que não tinham mutações STK11, e a mutação não foi identificado em 1015 controlos. O paciente teve um astrocitoma cístico na idade de 13 anos. Com a idade de 23 anos, ele desenvolveu intussuscepção e foi diagnosticado com PJS típicas. Seu pai afetado também tinham a mutação, não havia história familiar da doença. Os autores postularam herança autossómica recessiva e na presença de uma segunda mutação não identificada MYH11. Em um paciente com tumor colorretal relacionado mostrando instabilidade de microssatélites, Alhopuro et al. (2008)identificou a mesma mutação no estado somático.



Genótipo / fenótipo Correlações
Num estudo de 132 pacientes PJS com ou sem cancro, que apresentavam mutações no gene STK11, Schumacher et al. (2005) descobriram que mutações na parte do gene envolvido na ligação de ATP e de catálise foram raramente associadas com o cancro, enquanto que as mutações na parte do gene envolvido no reconhecimento do substrato eram mais frequentemente associados com doenças malignas. PJS pacientes com câncer de mama tinham predominantemente truncando mutações.

História
Embora Peutz (1921) foi o primeiro a reconhecer a associação da polipose familiar gastrointestinal e pigmentação mucocutânea, os casos de gastro-intestinal e, em particular, polipose do intestino delgado foi descrito antes dele. Muitos destes podem-se casos de Peutz-Jeghers, em que a pigmentação característica não foi notado o seu significado ou não foi apreciada. Duas extensas revisões colocar a síndrome de pólipos-e-pontos 'no mapa': a revisão por Jeghers et al. (1949) em duas sucessivas edições semanais do New England Journal of Medicine, e, descrevendo 10 casos pessoais, a revisão por Dormandy (1957) em três sucessivas edições semanais do mesmo jornal. A designação síndrome de Peutz-Jeghers, parece ter sido previamente utilizado (pelo menos a título de um artigo) por Bruwer et al. (1954) , da Clínica Mayo. Se em vários relatórios iniciais de polipose do intestino delgado a pigmentação característica da SPJ pode ter passado despercebido, o inverso é certamente verdade. Jeghers et al. (1949) chamou a atenção para a primeira conta de tais casos, em gêmeos do sexo feminino, por Hutchinson (1896) . Hutchinson (1896) afirmou que as manchas pigmentadas continuam a ser não-agressiva e seus sujeitos permanecer em boa saúde ". Weber (1919) relataram que "um dos gêmeos morreu com a idade de 20 anos de intussuscepção no Hospital Metropolitano. 'Jeghers et al. (1949) obteve informações de acompanhamento em gêmeos Hutchinson do nome de família Howard. Elas eram filhas do caçador de ratos oficial da cidade de Londres. O segundo gêmeo morreu sem filhos do câncer de mama com a idade de 52 anos. O cancro da mama foi considerado uma coincidência no momento do seguimento, mas os resultados deGiardiello et al. (1987) e a demonstração de que o gene que é mutante em PJS é um gene supressor de tumores, tornar a causa de morte no segundo gémeo altamente significativa. Keller et al. (2002) forneceu uma história da síndrome de Peutz-Jeghers, com informações relativas tanto biográfico Jan Peutz Jeghers e Harold.


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