O CÂNCER DE RIM

O CÂNCER DE RIM

Os rins são órgãos vitais e de extrema importância para manutenção de nossa vida e funcionamento do corpo. Além de regularem nossos níveis de água e de sais minerais, os rins também são responsáveis pela produção de uma substância chamada eritropoetina que estimula a fabricação de células vermelhas do sangue (hemácias). Os rins também participam do metabolismo da vitamina D, que é de essencial importância para a saúde dos ossos e de todo organismo.

Os rins estão localizados habitualmente ao lado da coluna vertebral na região lombar em um espaço do corpo que se chama retroperitôneo, ou seja, eles estão atrás do peritôneo que é uma camada protetora que envolve diversos órgãos abdominais.

Os rins auxiliam na eliminação de substâncias tóxicas existentes no organismo. Filtram o sangue que passa por eles, devolvendo-o pelas veias renais à circulação do corpo. A urina filtrada pelo rim desce pelo ureter que é um pequeno tubo que liga o rim à bexiga. Na bexiga, há o acúmulo de urina que em situações normais é expelida no ato da micção.

FATORES DE RISCO

As causas do câncer renal, como da maior parte dos cânceres, ainda não são totalmente conhecidas. Diversos estudos científicos apontam para o cigarro como um importante fator de risco. A obesidade, especialmente em mulheres, e o abuso de analgésicos também têm se revelado como fatores de risco para o desenvolvimento do câncer renal.

Outros fatores que podem desencadear seu início são o contato com materiais utilizados em indústrias, como o cádmio, asbestos, chumbo e hidrocarbonetos aromáticos. Pacientes com insuficiência renal crônica que fazem hemodiálise (filtragem do sangue) podem desenvolver lesões que podem dar origem ao câncer renal.

SINAIS E SINTOMAS MAIS FREQUENTES

Na fase inicial, o câncer de rim não costuma apresentar sintomas. Por este motivo o câncer renal é chamado de insidioso. Na maior parte das vezes, a presença de sangue na urina é o primeiro sinal que acusa a presença do câncer renal. Às vezes, pode ser a dor causada por um coágulo que entope o canal da uretra. Inchaço abdominal, dores nas costas e perda de peso sem que haja outra causa também podem indicar a presença de tumor renal.

Os sintomas acima podem ser causados por uma série de problemas que não estão relacionados ao câncer renal, por isso é sempre importante relatar qualquer um desses fatos ao médico que conduzirá a investigação necessária para o diagnóstico e tratamento.

DIAGNÓSTICO

Grande parte dos tumores renais é diagnosticada por exames de imagem como ultrassom, tomografia computadorizada e ressonância magnética.

Por não apresentar sintomas no início, o câncer de rim, geralmente, é detectado por acaso. É o que os médicos chamam de achado incidental. Por outros motivos, o paciente realiza exames e, por acaso, acaba se detectando o tumor no rim. Quando diagnosticado precocemente, o câncer renal tem grandes chances de cura.

Desta forma, caso haja casos de tumores renais em sua família, peça a seu médico a realização de exames que investiguem esse hipótese.

TIPOS DE CÂNCER DE RIM

Os cânceres que acometem os rins respondem por 3% de todos os casos de malignidades (cânceres) que atingem o homem. A ocorrência de câncer renal é maior em pessoas de 50 a 70 anos, do sexo masculino e moradores de área urbana. Geralmente, os tumores afetam apenas um dos rins.

Existem diferentes tipos de malignidades que podem atingir o rim. A modalidade principal e que consta com o maior número de casos é o Carcinoma de Células Renais (RCC), também conhecido como Carninoma Renal de Células Claras. Este tipo de tumor corresponde a aproximadamente 75% dos casos de câncer no rim.

Há ainda os tumores papilares, que correspondem a 15% dos casos. Os cromófobos e os oncocitomas são responsáveis pelos outros 10%. Cada um desses casos demanda tratamentos e abordagens distintas e apresentam diferentes padrões quanto ao comportamento da doença.

TRATAMENTOS

A remoção cirúrgica do rim (nefrectomia total) costuma ser o tratamento de escolha para os tumores localizados, restritos à área do rim.

Quando o tumor já invadiu outros órgãos, a conduta costuma ser a cirurgia conservadora, o que significa remover apenas o tumor, preservando o rim.

Tanto a quimioterapia quanto as terapias-alvo são opções de tratamento para casos de tumores renais, especialmente para aqueles considerados avançados ou com a presença de metástases. As metástases são massas (tumores) que se originaram de células que se desprenderam do tumor original e se infiltraram em outros órgãos.

As terapias-alvo sistêmicas tem como objetivo inibir a via genética responsável pela proliferação do tumor e nos receptores de fatores de crescimento, que são substâncias que estimulam a divisão celular e o crescimento de vasos sanguíneos que visam suprir o tumor.

Referências

• Sociedade Brasileira de Cancerologia - Câncer Urológico:
  http://www.sbcancer.org.br/home2/site/index.php?option=com_content&view=article&id=116:cancer-urologico&catid=29&Itemid=123 acessado em 04/09/2012
• Cancer: Principles & Practice of Oncology - 7th Edition – 2005 - "Chapter 30 - Cancers of the Genitourinary System" Lippincott Williams & Wilkins
• Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology - 3rd Edition, 2006 Lippincott Williams & Wilkins - Chapter 43 - Epidemiology of Renal Cell Carcinoma
• Targeted therapeutic strategies for the management of renal cell carcinoma. Curr Opin Oncol. 2012 Feb 15. [Epub ahead of print] Singer EA, Gupta GN, Srinivasan R.

O que é Câncer de rim?

Sinônimos: Câncer renal, hipernefroma, adenocarcinoma de células renais

O carcinoma de células renais é um tipo de câncer que começa no revestimento de tubos muito pequenos (túbulos) nos rins.

O carcinoma de células renais é um tipo de câncer que começa nos rins.

Causas

O carcinoma de células renais é o tipo mais comum de câncer de rim em adultos. Ele ocorre principalmente em homens entre 50 e 70 anos.

A causa exata é desconhecida.

Fatores que aumentam o risco de câncer de rim:

• Tratamento com diálise
• Histórico familiar da doença
• Hipertensão
• Rim em ferradura
• Doença renal policística
• Fumo
• Síndrome de Von Hippel-Lindau (uma doença hereditária que afeta os vasos sanguíneos do cérebro, olhos e outras partes do corpo)

Saiba mais

• Uso de analgésicos sem receita aumenta chances de câncer no rim

Exames

O médico realizará um exame físico. Ele pode revelar:

• Massa ou inchaço do abdômen
• Uma varicocele no escroto

Os exames incluem:

• Tomografia computadorizada abdominal
• Perfil metabólico
• Hemograma completo
• Pielograma intravenoso (PIV)
• Exames de função hepática
• Arteriografia renal
• Ultrassom do abdômen e dos rins
• Exames de urina

Os seguintes exames podem ser realizados para saber se o câncer se espalhou:

• Tomografia computadorizada abdominal
• Ressonância magnética abdominal
• Cintilografia óssea
• Raio X e tomografia computadorizada do tórax
• Tomografia por emissão de pósitrons (PET)

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Sintomas de Câncer de rim

• Dor abdominal e inchaço
• Dor nas costas
• Sangue na urina
• Inchaço das veias ao redor de um testículo (varicocele)
• Dor nos flancos
• Perda de peso

Outros sintomas que podem ocorrer com essa doença:

• Constipação
• Intolerância ao frio
• Crescimento excessivo de pelos em mulheres
• Palidez
• Problemas de visão

Buscando ajuda médica

Entre em contato com seu médico sempre que houver sangue na urina. Também fale com o médico se tiver qualquer outro sintoma desta doença.

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Tratamento de Câncer de rim

É recomendável a remoção cirúrgica de todo o rim ou parte dele (nefrectomia). Isso pode incluir remover a bexiga e os tecidos ou linfonodos circundantes. A cura é improvável, a menos que todo o câncer seja removido com cirurgia.

Os tratamentos hormonais podem reduzir o crescimento do tumor em alguns casos.

A quimioterapia geralmente não é eficaz para o tratamento do carcinoma de células renais. Entretanto, a droga interleucina-2 (IL-2) pode ajudar um número pequeno de pacientes. Ela faz com que o próprio sistema imunológico do corpo mate as células cancerosas. Ela é muito tóxica.

Outras drogas quimioterápicas foram utilizadas, mas os pacientes em geral não vivem muito depois que a doença se espalha para fora do rim.

Medicamentos mais recentes para o tratamento de câncer de rim incluem:

• Sorafenibe (Nexavar)
• Sunitinib (Sutent)
• Temsirolimus (Torisel)
• Bevacizumab (Avastin)

Em geral, a radioterapia não funciona para o carcinoma de células renais; portanto, ela não é frequentemente usada.

Saiba mais

• Novidades no tratamento do câncer de rim

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Expectativas

Algumas vezes, ambos os rins estão envolvidos. O câncer se espalha rapidamente, mais frequentemente para o pulmão e outros órgãos. Em cerca de um terço dos pacientes, o câncer já se espalhou (metástase) no momento do diagnóstico.

A recuperação do paciente depende da extensão do câncer e do bom funcionamento do tratamento. A taxa de sobrevivência é maior quando o tumor está nos primeiros estágios e não se espalhou para fora do rim. Caso tenha atingido os linfonodos ou outros órgãos, a taxa de sobrevivência será muito menor.

Complicações possíveis

• Pressão arterial alta (hipertensão)
• Excesso de cálcio no sangue
• Contagem alta de glóbulos vermelhos
• Problemas hepáticos
• Propagação do câncer

Saiba mais

• 10 maneiras de prevenir e controlar a hipertensão
• Vídeo: convivendo com hipertensão
• Oito alimentos que ajudam a combater a hipertensão
• Vídeo: o que é a metástase?

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Prevenção

Pare de fumar. Siga as recomendações de seu médico no tratamento de distúrbios renais, principalmente naqueles que requerem diálise.

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Fontes e referências:

• Barjorin D. Tumors of the kidney, bladder, ureters, and renal pelvis. In: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2007:chap 2007.
• National Comprehensive Cancer Network. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology: Kidney Cancer. 2011. Version 1,2011.

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MAPLE doença do xarope , MSUD , Xarope de Bordo

De cadeia ramificada KETOACIDURIA de cadeia ramificada ALPHA-KETO ACID desidrogenase BCKD DEFICIÊNCIA KETO ACID descarboxilase DEFICIÊNCIA Outras entidades representadas nesta reportagem: DOENÇA DE BORDO XAROPE URINA, CLASSIC, INCLUÍDOS Doença da urina MAPLE XAROPE, Intermediário, INCLUÍDOS DOENÇA DE BORDO XAROPE URINA, intermitente, INCLUÍDOS DOENÇA DE BORDO XAROPE URINA, tiamina-responsivo, INCLUÍDOS doença da urina do xarope de bordo, TIPO IA, incluído; MSUD1A, INCLUÍDOS DOENÇA DE BORDO XAROPE URINA, TIPO IB, incluído; MSUD1B, INCLUÍDOS DOENÇA DE BORDO XAROPE URINA, TIPO II, incluído; MSUD2, INCLUÍDO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada porque maple syrup doença da urina (DXB) pode ser causada por mutação heterozigótica homozigoto ou composto em pelo menos três genes: BCKDHA ( 608.348 ) no cromossomo 19q13, BCKDHB ( 248611 ) no cromossomo 6q14, e DBT ( 248.610 ) no cromossomo 1p21. Estes genes codificam dois dos componentes catalíticos de cadeia ramificada alfa-ceto complexo de desidrogenase de ácido (BCKDC), que catalisa o catabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada leucina, isoleucina e valina. Mutação do terceiro componente, E3 ( DLD; 238331 ), no cromossomo 7q31, causa um fenótipo de sobreposição, mas mais grave conhecida como deficiência de DLD (DLDD; 246900 ). Deficiência DLD é por vezes referido como MSUD3.

Nomenclatura

O xarope de bordo urina doença causada por uma mutação no gene da subunidade alfa-E1 é referido como o tipo de DXB IA; que é causada por uma mutação no gene da subunidade beta-E1 como tipo IB; e que é causada por defeitos no gene da subunidade E2 de tipo II. O fenótipo causado por mutação na subunidade E3 é por vezes referido como o tipo MSUD III ( Chuang e Shih, 2001 ), mas que o transtorno é mais comumente referido como E3 ou Diidrolipoamida desidrogenase ( 246900 ) (resumo por Hong et al., 1996 ). Veja também uma variante leve da MSUD (MSUDMV; 615.135 ), causada por mutação no gene regulador PPM1K ( 611.065 ).

Descrição

As principais características clínicas da doença da urina do xarope de bordo são retardo mental e físico, problemas de alimentação e um xarope de bordo odor de urina. Os cetoácidos de aminoácidos de cadeia ramificada estão presentes na urina, o que resulta de um bloco na descarboxilação oxidativa. Há 5 subtipos clínicos de MSUD: a forma "clássica" neonatal severa, uma forma de "intermediário", uma forma de 'intermitente', uma forma "de tiamina-sensível", e uma forma de 'E3 deficiente com acidose láctica "( 246900 ) . Todos estes subtipos podem ser causada por mutações em qualquer um dos quatro genes acima mencionados, excepto para a forma E3-deficiente, que apenas é provocada por uma mutação no gene E3 ( Chuang e Shih, 2001 ).

Características Clínicas

Clássico grave MSUD Menkes et al. (1954) relataram uma síndrome familiar em que quatro irmãos tinham disfunção cerebral infantil progressiva associada a uma substância urinário incomum. Início na primeira semana de vida, com a morte de 3 meses de idade. A urina tinha um odor semelhante a xarope de bordo. Referindo-se a síndrome como "xarope de bordo doença da urina", Westall et al. (1957) verificaram que os níveis de ácidos gordos de cadeia ramificada, aminoácidos leucina, isoleucina, e valina, foram muito elevados. Menkes (1959) isoladas e identificadas as cetoácidos correspondentes na urina de pacientes afectados, o que sugere que as vias de catabolismo do aminoácidos de cadeia ramificada foram bloqueados na etapa de descarboxilação. Dancis et al. (1960) , também referido como a desordem "de cadeia ramificada ketoaciduria. ' Em clássico DXB, que é a forma mais comum da doença, 50% ou mais dos ácidos cetónicos são derivados a partir de leucina, e a actividade do complexo BCKD é menor do que 2% do normal. Recém-nascidos afetados parecem normais no nascimento, com sintomas desenvolvimento entre 4 e 7 dias de idade. As crianças mostram letargia, perda de peso, distúrbio metabólico, e sinais neurológicos progressivos de alterar hipotonia e hipertonia, refletindo uma encefalopatia grave. Convulsões e coma normalmente ocorrem, seguido por morte se não for tratada ( Chuang e Shih, 2001 ). Wong et al. (1972) relataram um caso de clássico MSUD. DiGeorge et al. (1982) fez observações importantes sobre o curso clássico MSUD nos primeiros 4 dias de vida, quando uma criança afetada estava em uma dieta desprovida de aminoácidos de cadeia ramificada. Embora os aminoácidos de cadeia ramificada foram normais no sangue de cordão, leucina soro foi significativamente elevados em 4 a 14 horas de idade, e aumentou progressivamente daí em diante, o que permite um diagnóstico preciso e precoce. No entanto, Shih (1984) enfatizou que MSUD clássico pode ser desperdiçada em triagem neonatal por causa do aumento lento dos níveis de leucina no sangue. Frezal et al. (1985) observaram uma família na qual duas formas diferentes de DXB ocorreu na mesma família. A proposita tinha uma forma aguda neonatal; 2 de suas irmãs tinham uma forma quase assintomática que os autores pensaram representado heterozigose composta para o mutante clássico e uma variante parcial. O proband não respondeu a tiamina. Kaplan et al. (1989) descreveu o teste psicotécnico em 9 meninas e 7 meninos com MSUD. Eles concluíram que o tratamento em potencial ou precoce melhora significativamente o resultado intelectual e que o pobre controle bioquímico pode afetar negativamente o desempenho. Van Calcar et al. (1992) descreveu uma mulher de 25 anos de idade, com o clássico MSUD que foi diagnosticado com a idade de 11 dias e foi tratado com sucesso com restrições alimentares. Ela foi seguida de perto durante a gravidez, com a entrega de um bebê saudável, cujo comprimento e peso foram no quinto percentil. Intermediate MSUD Schulman et al. (1970) descrita pela primeira vez MSUD intermediário em um paciente de 19 meses de idade, que estava sendo avaliado para o retardo mental. Ela teve crescimento físico normal, mas atraso grave de desenvolvimento. Ela tinha acidose sistémica leve e marcadamente um aumento dos níveis de plasma de aminoácidos de cadeia ramificada e os ceto-ácidos de cadeia ramificada urinário. A restrição de proteínas foi eficaz, mas a administração de tiamina não foi. O paciente tinha 15 a 25% de actividade residual BCKD em leucócitos e fibroblastos. Kalyanaraman et ai. (1972) relataram dois pacientes com a forma intermediária de MSUD manifestando comportamento hipercinético e retardo mental. Chhabria et al. (1979) relataram um recém-nascido que se apresentou com oftalmoplegia e mais tarde foi encontrado para ter MSUD intermediário com BCKD residual atividade complexa. Eles observaram que 2 casos semelhantes com MSUD e oftalmoplegia tinha sido relatado anteriormente. Gonzalez-Rios et al. (1985) relataram um menino com MSUD intermediário que apresentou na idade de 10 meses, em coma cetoacidose, com uma história de irritabilidade, má alimentação e crescimento e atraso no desenvolvimento. restrição de aminoácidos de cadeia ramificada resultou em crescimento e desenvolvimento normal pela idade 42 meses, mas a tiamina não foi eficaz. Os autores determinaram que o defeito estava na actividade catalítica do componente E1 do complexo BCKD, mas houve alguma actividade enzimática residual. Schadewaldt et al. (2001) determinou-corpo inteiro L-leucina oxidação em pacientes com DXB. Em 4 pacientes com clássico MSUD, oxidação L-leucina era demasiado baixo para ser mensurável. Em 2 fêmeas com uma variante mais grave da doença, a oxidação de L-leucina foi de cerca de 4% do controle. Em seis variantes mais leves, incluindo os intermediários, as estimativas para o residual de corpo inteiro de L-leucina oxidação variou entre 19 e 86% (59 + / - 24%) de controlo, e eram substancialmente mais elevado do que o de cadeia ramificada, ácido 2-oxo residual complexas actividades de desidrogenase em fibroblastos dos pacientes (10 a 25% do controlo). intermitente DXB Morris et al. (1961) relataram uma fêmea de 24 meses de idade, com MSUD intermitente. Ela era assintomático até a idade de 16 meses, quando ela teve ataxia episódica recorrente, letargia, semicoma e urinário elevado cetoácidos de cadeia ramificada seguinte otite média. Da mesma forma, seu irmão mais novo era normal até cerca de 10 meses de idade, quando ele teve um episódio agudo. Restrição protéica na dieta foi eficaz (ver também Morris et al., 1966 ). Em 2 irmãos de cada um dos dois famílias, Dancis et al. (1967) observaram DXB intermitente. As crianças sofrem de uma desordem neurológica associada com elevação transitória dos aminoácidos de cadeia ramificada e os ceto-ácidos na urina, bem como um odor característico da urina. Um sib de cada família morreu durante um ataque. O início tardio dos sintomas e da normalidade clínica entre os ataques diferenciada a condição de clássico MSUD. Além disso, o nível de actividade de leucócitos BCKD complexo parece ser maior do que na forma clássica da doença. Duas famílias norueguesas com a forma intermitente foram descritos por Goedde et al. (1970) . Eles observaram que, na forma intermitente, apenas uma mostra de pais diminuição da atividade da enzima. Van der Horst e Wadman (1971) descreveu uma forma intermitente com episódios graves de acidose com retardo mental, que foi parcialmente revertida em tratamento dietético. Outros casos de DXB intermitente foram relatados por Kiil e Rokkones (1964) , Valman et al. (1973) , e indo et al. (1988) . Tiamina-responsivo DXB Scriver et al. (1971) descreveram uma variante DXB, em que o hiperaminoacidemia foi completamente corrigida por cloridrato de tiamina (10 mg por dia), com a restrição alimentar (ver também Scriver et al., 1985 ). Duran et ai. (1978) e Duran e Wadman (1985) relataram o tratamento bem sucedido de DXB com administração de tiamina. Chuang et al. (1982) verificaram que a actividade complexo BCKDH na DXB tiamina-sensível é de cerca de 30 a 40% da taxa normal. Outros estudos mostraram que o defeito primário na DXB tiamina-sensível é reduzida a afinidade do mutante de BCKD pirofosfato de tiamina. Em dois casos de DXB responsivos a administração de tiamina, Zhang et al. (1990) encontrou que a sequência do gene para a subunidade alfa-E1 estava normal. O resultado foi considerada consistente com qualquer uma das seguintes possibilidades: que o local de ligação de tiamina envolve a subunidade beta-E1, que o local de ligação é em E1-alfa, mas de uma mutação em outro lugar no complexo altera a afinidade de ligação a tiamina local por uma interacção alostérica, ou que a resposta clínica a tiamina é devido à estabilização da enzima que tem uma mutação em um ou outro do E1-beta ou da proteína E2. feno-grego chá Em um relatório de Tunisia, Monastiri et al. (1997) observou que, desde o xarope de bordo é em grande parte desconhecido por populações do Mediterrâneo, o odor da urina em MSUD é mais uma reminiscência de feno-grego (Trigonella foenum graecum L.) do que de xarope de bordo. Grãos de feno-grego são tradicionalmente utilizadas pelas populações do Mediterrâneo como uma infusão de doentes ( Boukef et al., 1982 ), e seu cheiro perfumado é desagradável e bem conhecido na área. Monastiri et al. (1997) sugeriu que os médicos nos países mediterrânicos deve ter em mente que um odor de feno-grego de urina com angústia neurológicas em recém-nascidos, sem história de ingestão de feno-grego pela mãe do bebê, deve levantar a suspeita de MSUD. Sewell et al. (1999) descreveram um caso de 'pseudo-doença da urina de xarope de bordo "causado por beber chá de feno-grego. O bebê egípcio de 5 semanas de idade, tinha um episódio de inconsciência 10 minutos ao beber o chá engarrafado. Ele se recuperou de forma espontânea, mas os pais, no entanto, procurou atendimento médico. Por exame, a criança foi encontrada para exalam um aroma semelhante ao da Maggi (um aromatizante amplamente disponível), e uma amostra de urina vertida espontaneamente tinha um aroma semelhante. Os pais indicaram que a criança tinha sido dado chá de ervas (chá Helba) para reduzir a flatulência e impedir a febre. Este chá contém sementes de feno-grego. As análises de urina da criança, revelou a presença de sotolone, o composto responsável pelo aroma de bordo doença urina xarope ( Podebrad et al. de 1999 ). Chá preparado a partir de sementes de feno-grego foi encontrado para conter sotolone. Bartley et al. (1981) relataram um caso semelhante. Desde chás de ervas são populares como remédios caseiros, particularmente em países do Oriente Médio, os médicos devem ter cuidado quando eles são apresentados com lactentes jovens desses países, para evitar investigações desnecessárias e dispendiosas.

Gestão Clínica

Bodner-Leidecker et al. (2000) relataram um paciente com MSUD clássico que teve a transplante hepático na idade de 7 anos, devido a uma falha hepática terminal desencadeada por uma infecção por hepatite A. O paciente foi mantido com uma dieta sem restrições, e as concentrações plasmáticas de cadeia ramificada e L-amino ácidos 2-oxo-se estáveis, mas em níveis moderadamente aumentados (2 - a 3-vezes de controlo). As concentrações de L-aloisoleucina, no entanto, manteve-se notavelmente elevada (maior do que 5 vezes de controlo). In vivo catabolismo apresentaram taxas normais de L-leucina aloisoleucina e eliminação. Bodner-Leidecker et al. (2000) sugeriram que o fornecimento de substrato aumentada a partir de fontes extra-hepáticas foi responsável pela elevação da concentração plasmática. Morton et al. (2002) relataram 35 pacientes menonitas com MSUD e homozigose para a mutação Y393N ( 608.348,0001 ) no gene BCKDHA e um paciente não-menonita que era heterozigoto composto para a mutação Y393N e uma mutação splice-site. Foram identificados dezoito neonatos afectados entre 12 e 24 horas de idade, utilizando a análise de aminoácidos do plasma ou do sangue total coletado em papel de filtro. Nenhuma das crianças identificadas antes de 3 dias de idade e geridos de acordo com o protocolo sugerido pelos autores ficou doente durante o período neonatal. MSUD foi diagnosticado após os 3 dias em 18 recém-nascidos, os quais tiveram a característica xarope de bordo-como odor e tiveram déficits neurológicos, incluindo distonia, convulsões e edema cerebral. Follow-up de todos os 36 pacientes mostrou que a taxa global de hospitalização após o período neonatal foi de apenas 0,56 dias por paciente por ano (25% dos quais foram explicados por 2 pacientes), e todos mostraram uniformemente bons resultados de desenvolvimento. Quatro pacientes desenvolveram edema cerebral com risco de vida, como consequência de infecções e intoxicações metabolismo, mas todas se recuperaram. Morton et al. (2002) apresentou um protocolo de tratamento detalhado para MSUD que foi projetado para inibir o catabolismo protéico endógeno, sustentar a síntese protéica, evitar deficiências de aminoácidos, e manter a osmolaridade sérica normal. Os autores enfatizam a importância do diagnóstico nos primeiros dias de vida e concluiu que MSUD clássico pode ser bem gerida para permitir que um curso benigno neonatal, crescimento e desenvolvimento normal, e as taxas de hospitalização baixos.

Heterogeneidade

A heterogeneidade genética Lyons et al. (1973) procurou heterogeneidade genética na doença do xarope de bordo na urina pelo estudo de heterocários derivados de cultura de fibroblastos de pacientes diferentes. Os fibroblastos de um paciente consistentemente complementado aqueles de outros pacientes particulares, aumentando o nível de BCKD. Correlação com a expressão clínica não poderia ser feita. Singh et al. (1977) e Jinno et al. (1984) também fez análise de complementação para responder a questão da heterogeneidade genética. Jinno et al. (1984) demonstraram a utilidade de linhas de células linfóides em tais estudos e descobriram dois grupos de complementação. Ao contrário dos anteriores dois estudos, os dois grupos correspondem a grupos clínicos: 3 linhas celulares eram de pacientes com o tipo de variante e 2 eram de pacientes com o tipo clássico. Indo et al. (1988) encontraram BCKDH alterado atividade da enzima complexa e cinética que pareciam corresponder com MSUD fenótipo: tipos clássicos, intermediária e intermitentes de MSUD demonstraram níveis crescentes de atividade complexa, e foram associados com sigmoidal, cinética quase sigmoidal, e hiperbólicas, respectivamente . por Northern e análise por Western blot da E1-alfa e proteínas E2 em culturas de células a partir de 7 pacientes com DXB independentes, Fisher et al. (1989) demonstraram vários fenótipos moleculares distintas de acordo com o mRNA e proteína da subunidade, demonstrando a complexidade genética de DXB.

Genética Molecular

Mutações no E1-Subunidade alfa Gene Em um paciente com MSUD clássico, {77,79: Zhang et al. (1989,1991)} identificada uma mutação no gene que codifica a subunidade alfa-E1 ( 608348,0001 ). Chuang et al. (1994) mais tarde identificada uma segunda mutação no gene BCKDHA neste paciente ( 608348,0002 ). Cada um dos pais era heterozigoto para uma das mutações. Em 3 de 4 pacientes hispano-mexicanos não relacionados com MSUD intermediária, Chuang et al. (1995) identificaram uma mutação homozigótica no gene BCKDHA ( 608348,0003 ). O quarto paciente era homozigótica para uma mutação diferente no mesmo gene ( 608348,0004 ). Patel e Harris (1995) forneceu uma representação esquemática de 7 mutações pontuais, uma pequena eliminação e uma pequena inserção no gene relatado BCKDHA. Mutações no E1 -beta Subunidade Gene Em um paciente com doença da urina clássico xarope de bordo, Nobukuni et al. (1991) identificaram uma deleção homozigótica de 11 pb do exão 1 do gene E1-beta ( 248611,0001 ). Em 6 de 7 pacientes judeus Ashkenazi com o clássico MSUD, Edelmann et al. (2001) identificaram homozigotia ou heterozigotia composto para a mesma mutação no gene BCKDHB (R183P, 248611,0002 ). Os autores descobriram que cerca de 33% (10 de 34) das famílias com MSUD seguido em sua clínica em Nova York eram de ascendência judaica Ashkenazi. Em larga escala de triagem populacional de indivíduos judeus Ashkenazi para a mutação R183P revelou que a freqüência portadora do alelo mutante foi de aproximadamente 1 em 113 pessoas. Em 3 pacientes israelenses não relacionados com o clássico MSUD, Chuang et al. (2004) identificaram mutações homozigose ou heterozigose composta no gene BCKDHB ( 248611.0003 - 248611.0006 ). Estudos de expressão funcionais em E. coli mostraram que as diferentes mutações apresentam expressão variável, mas nenhuma actividade enzimática residual. Mutações no gene E2 componentes Num caso de DXB clássico, Herring et ai. (1991) identificaram uma deleção de 124 pb no gene que codifica a DBT componente E2 do complexo BCKDH ( 248610,0001 ). Em uma linha de células de um paciente com tiamina-responsivo DXB, Fisher et al. (1991) identificaram heterozigosidade composto por mutações no gene DBT ( 248610,0002 e 248610,0003 ). Em vários pacientes japoneses com a forma de DXB intermediário, Tsuruta et al. (1998) homozigose identificado ou heterozigose composta por mutações no gene DBT ( 248610.0005 - 248610.0008 ).

Genótipo / Fenótipo Correlações

Nellis et al. (2003) avaliaram e comparada a evolução de 11 pacientes não relacionados com DXB, incluindo 3 com mutações no gene E1-alfa, 5 com mutações no gene E1-beta, e 3 com mutações no gene E2 (2 eram irmãos) . Todos tinham actividade BCKD residual inferior a 3% dos valores de controlo. Todos os pacientes, exceto 2, 1 com E1-alfa e 1 com um mutações E1-beta, tinham documentado episódios de descompensação metabólica. QI maior do que 90 foi observada em 70% dos pacientes. Os pacientes com mutações no gene da alfa-E1 tendiam a ter diminuído QI em comparação com outros pacientes. Em geral, no entanto, os resultados indicaram que não houve impacto significativo de um local para outro mutante na determinação do resultado clínico. O fator mais importante na determinação do resultado foi a identificação precoce e instituição de uma alimentação à base de proteínas. Entre 15 pacientes com formas variantes de MSUD, Flaschker et al. (2007) descobriram que os fenótipos mais graves tendem a ser associados com mutações no gene BCKDHA, ao passo que as variantes mais leves tendem a ser associados com mutações nos genes BCKDHB e DBT.

Genética de populações

Em um móvel população urbana, predominantemente branca de New England, Levy (1973) encontrou uma freqüência de MSUD de 1 em 290.000 em triagem neonatal. A freqüência mais alta relatada de MSUD foi observada entre a velha ordem menonitas da Pensilvânia ( Auerbach e DiGeorge de 1973 ; Naylor, 1980 ; Marshall e DiGeorge de 1981 ). Em menonitas conservadores do leste da Pensilvânia, clássico MSUD tem uma freqüência tão alta quanto 1 em 176 nascimentos ( DiGeorge et al., 1982 ). Matsuda et al. (1990) demonstraram o defeito específico nos casos menonitas (ver 608.348,0001 ). Chuang e Shih (2001) observaram uma incidência mundial de MSUD de 1 em 185 mil nascidos vivos. Usando ensaios de complementação em células de 63 indivíduos com diagnóstico clínico de MSUD, Nellis e Danner (2001) encontrou que 33% dos casos foram causadas por mutações no gene E1-alfa, 38% por mutações no gene E1-beta, e de 19% por mutações no gene E2. Dez por cento das linhas celulares testadas tiveram resultados ambíguos, mostrando nenhuma complementação ou restituição da atividade com dois produtos de genes. Nas 11 crianças com MSUD de uma comunidade cigana no sul de Portugal, Quental et al. (2008) identificaram uma deleção homozigótica 1 pb (117delC; 608248,0009 ) no gene BCKDHA. Por análise de haplótipos, Quental et al. (2009) mostraram que a mutação é uma mutação 117delC fundador em ciganos portuguesas com uma frequência de portadora estimada em 1,4%. Um paciente espanhol não relacionado com a exclusão que não era de origem cigana não partilharam haplótipo, indicando que ocorreu de forma independente. A eliminação ocorre dentro de um aparelho de poli-C, e pode representar um ponto de acesso mutação no gene BCKDHA.

Modelo Animal

Em bezerros Hereford entrevistados com doença do xarope de bordo na urina, Zhang et al. (1991) demonstraram uma substituição C para T no gene E1-alfa que introduziu um codão de paragem para o péptido lider da proteína. Gortz et al. (2003) verificaram que a actividade de rede espontânea em neurónios primários de rato dissociadas embrionárias foi reversivelmente reduzidos ou bloqueados por leucina extracelular aumentada ou alfa-cetoisocaproato de uma forma dependente da dose. Em contraste, o potencial de repouso, várias correntes de membrana, e de cálcio intracelular foram afectadas pelas substâncias. Görtz et al. (2003) concluíram que uma anormalidade da liberação ou desequilíbrio da concentração de neurotransmissores glutaminérgica / GABAergic faz com que a disfunção neuronal aguda na doença do xarope de bordo na urina. Num grande N-etil-N-nitrosourea (ENU) induzida pelo programa de mutagênese mouse, Wu et ai. (2004) identificaram um fenótipo caracterizado por eliminar a elevação de soro aminoácidos de cadeia ramificada e um aumento moderado da arginina. Clinicamente, os ratos afetados também mostrou déficit de crescimento, fraqueza, diminuição do movimento espontâneo, e cabelos finos, características vistas em humanos com doença do xarope de bordo na urina. Nos ratinhos afectados, Wu et al. (2004) identificaram uma transição homozigoto T para C, na sequência de consenso 5-prime sítio de splicing do exão 2 e o intrão 2 do gene Bcat2 ( 113530 ), o que resulta na eliminação do exão 2. RT-PCR mostrou nitidamente quantidades de reduzida Bcat2 mRNA no músculo e no fígado em relação aos controles. Os autores notaram que o exão 2 contém a sequência líder direccionamento mitocondrial. Uma dieta pobre em aminoácidos de cadeia ramificada resultou em melhora clínica nos ratos.

Veja também:

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